药代动力学

　　本研究的药代动力学系单剂量口服25-1000 mg甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。

　　甲磺酸伊马替尼剂量在25-1000 mg范围内，其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量可达稳态时的1.5-2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可忽略而不计。

　　吸收

　　胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%，口服1次甲磺酸伊马替尼后血浆AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微(Cmax减少11%，Tmax延长)，AUC略减少(7.4%)。

　　分布

　　约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9 L/kg体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。

　　代谢

　　人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢。

　　排泄

　　甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从大便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%，大便中20%)，其余为代谢产物，大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

　　肝肾功能衰竭

　　对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。

　　适应症

　　用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。

　　用法用量

　　开始剂量 ：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日 ;对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。

　　如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600 mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

　　下列情况中必须调整剂量 ：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

　　严重肝脏毒副作用时剂量的调整 ：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

　　中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整 ：加速期或急变期 ：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建议剂量减少到400 mg/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300 mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥ (greater than or equal to) 1.0×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×109/L。再用时剂量为300 mg/日。

　　α-干扰素治疗失败后慢性期患者 ：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥ (greater than or equal to) 1.5×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 75×109/L时再恢复用药，剂量为400 mg/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300 mg/日。

　　儿童和青少年 ：尚无18岁以下患者使用甲磺酸伊马替尼治疗的安全性和有效性临床资料。

　　肝功能衰竭患者的剂量 ：有肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可以升高，因此这些患者用本药时要谨慎，目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，无法提出剂量调整的建议。

　　肾功能衰竭和老年患者的剂量 ：已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。